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Lasresolvinassonagenteslipídicosproducidosdemaneraendógenaporelpropioorganismo,lascuales

participandemaneramuyactivaenlafasederesolucióndelprocesoinflamatorio.Laliteraturadisponibleha

evidenciadodemanerafehacientesuseminentespropiedadesantiinflamatoriasyanalgésicas,porloquelas

resolvinasseproyectancomoagentesterapéuticosemergentesparaeltratamientodealgunosdesórdenes

sistémicosypatologíasdelacavidadoralquecursanconcuadrosinflamatoriosacompañadosdedolor,como

las afecciones pulpares y/o periapicales, por ejemplo.

Palabras clave: resolvinas, inflamación, dolor, analgesia

RESUMEN

INTRODUCCIÓN

Doctor José Luis Álvarez

Lasresolvinassonungrupodemoléculaslipídicasderiva-

das de los ácidos grasos omega 3 de la dieta, y son parte

junto con las maresinas, lipoxinas y protectinas, de un eje

bioquímicoquepermitealostejidosinflamadosregresara

suestadodehomeostasisunavezquelanecesidaddelares-

puestainflamatoriayanoesrequerida,puestoquemoderan

la magnitud y duración de esta (1,2,3).

Fisiológicamente la inflamación aguda es un proceso

fundamentalenlarespuestaexitosadelhuésped,ydebería

cesar paulatinamente una vez que el estímulo nocivo es

removido.Tradicionalmentesehapropuestoqueesteproceso

determinaciónesmeramentepasivo(“disminucióngradual”

de agentes proinflamatorios), sin embargo hoy sabemos

que es muy activo y programado, merced a la acción de

biomoléculascomolasantescitadas,llamadastambiénen

conjuntocomomediadoresespecializadospro-resoluciónde

la inflamación (SPM’s) (1,2,3,4) , los cuales a su vez son ago-

nistasdecélulasinmunescomopolimorfonucleares(PMN),

macrófagos, eosinófilos (5).

Estáclaramenteestablecidoquedelácidoaraquidónico(AA)

derivanpotentesagentesdevidacorta,loseicosanoides,los

cualesjueganunimportanteroldurantelainflamaciónysu

resolución,comolasprostaglandinasyleucotrienos,queson

eminentementeagentesproinflamatoriosy,laslipoxinas,

decarácterantiinflamatorio.Otrosácidosgrasosprecursores

como el AA son los ácidos grasos poliinsaturados omega

3 y omega 6, los cuales son componentes esenciales de la

membranacelular;sehademostradoqueunadietaricaenel

detipo3disminuyelosnivelesdecitocinasproinflamatorias

en sangre, en tanto que una rica en el de tipo 6 aumenta

significativamentelaexpresióndeestascitocinasydisminuye

los niveles de citocinas antiinflamatorias (1,2).

Variosestudioshanevidenciadoqueloshumanosylascélu-

lasanimalesconviertenlosácidosomega3,docosaexaenoico

(DHA)yeicosapentaenoico(EPA),enresolvinas,pueslasRe-

solvinastipoDderivandelprimero(RvD1-5)entantoquelas

ResolvinastipoE(RvE1-3)derivandelsegundo,todasellas

sintetizadasdurantelaresolucióndelprocesoinflamatorio.

Enhumanossehaevidenciadoquelasresolvinassonproduc-

to de síntesis transcelular por parte de PMN, macrófagos/

monocitos,célulasendotelialesy/oepiteliales,dependiendo

del tipo de injuria y tipo de tejido (1,2,4).

RESOLVINAS:

BLANCOSTERAPÉUTICOSEMERGENTESPARAELTRATAMIENTODELDOLOR

Y LA INFLAMACIÓN

Especialista en Endodoncia Ponti

cia Universidad Javeriana Bogota Colombia

reporta.endo

Alserpotentesagentesantiinflamatoriosyenrazóndequela

literaturaevidenciaunposibleempleodelasresolvinascomo

potentesagentesanalgésicos,supotencialusoterapéutico

podríaserenenfermedadesquecursancondolorcrónico,

comoartritis,dolordeespaldabaja,enfermedadintestinal

inflamatoria (3,6) o en desórdenes tan prevalentes como

enfermedadperiodontal,transtornostemporomandibulares,

diabetesyenfermedadescardiovasculares,mismasqueestán

asociadasaprocesosinflamatoriosdescontrolados(2,4,7,8).

Asimismo,sehapropuestosuempleoparatratarafecciones

oculares asociadas a diabetes (9), curación demorada de

heridas en diabetes (10), peritonitis (10), enfermedades

inflamatoriascrónicasdelasvíasaéreascomoasma,fibrosis

quística, EPOC (11,12), quemaduras (13), psoriasis (14).

RESOLVINAS,POTENTESAGENTESANALGÉSICOSGENE-

RADOS DE MANERA ENDÓGENA

Laeficaciademuchosfármacosqueseusanparaelmanejo

deldolor,entreloscualesestánlosAINES(antiinflamatorios

no esteroidales), los cuales tienen un amplio uso en medi-

cinayodontologíaenestesentido,sebasaenmecanismos

deacciónqueinterfierenconlasvíasmediadorasdeldolor

naturalesdelcuerpo(15),conlosinherentesefectosadversos

queelloimplicayquesonportodosconocidos.Alcontrario,

aunquesonmenospopulares,otrasdrogascomolosopioides

ejercensusefectosanalgésicosaumentandocircuitosendó-

genosdeinhibiciónneuralimplicadosenlamodulacióndel

dolor(15),peroquenoobstantepuedenllegaraocasionar

efectosadversoscomotolerancia,mareo,náusea,alteraciones

cognitivas (3,16).

Lasresolvinas,comopartedelosSPM’s,sonprotagonistas

centralesdeunnuevoconceptodeinhibiciónendógenadel

dolorqueestáatrayendolaatencióncientíficayclínica.Aun-

quelainvestigaciónestáenfasepreclínicayestudiosdefase

II,múltipleshipótesisyevidenciasehanacumuladorespecto

alapotenciayprocesosmolecularesyneuralesimplicados

en los efectos analgésicos de estas substancias (1,3,6,15).

Laevidenciaexperimentaldemuestraqueeltratamientocon

lasresolvinasesmuyefectivoparacombatirdiversostiposde

dolory,alserproducidasdemaneraendógena,noparecen

influirdemaneranegativaenlahomeostasisdelcuerpo,lo

quepermitepredecirmenoresefectosadversos;lareducción

de los síntomas del dolor inflamatorio se ha evidenciado

tanto a nivel periférico como central (3,15,16).

Por otro lado, los SPM’s, incluidas las resolvinas, son pro-

ducidosenpequeñascantidadesinvivo(enelordendelos

nanoypiconogramos),porloquelasdosisempleadasenlos

estudiosexperimentalessondeigualmagnitud(2,5,16);no

obstantelasdosistanbajas,lapotenciaanalgésicayantiin-

flamatoriaesevidente,dosisquenotienencomparacióncon

losmiligramosogramosempleadosconagentescomolos

AINES u opioides (1,3).

POTENCIALTERAPÉUTICODELASRESOLVINASENPATO-

LOGÍAS DE LA CAVIDAD ORAL

Debido a las propiedades antes mencionadas y a que las

resolvinas promueven la reparación tisular y aceleran la

resolución de la inflamación, su empleo terapéutico en el

campoodontológicopodríasermuypromisorioenunfuturo,

considerandolasmúltiplescondicionesinflamatoriasquese

presentanenlacavidadoralyquecursancondolorinflama-

torio(1,4,8,17);algunosdeestosposiblesusosterapéuticos

se pueden ver en la Figura.1.

Figura.

Usospotencialesdelasresolvinasparamejorarlasa-

ludoral:promuevenreparacióneintegridaddeglán-

dulassalivales,resuelvenlainflamaciónperiodontal,

reducenlahiperalgesiaanivelpulpary,disminuyen

laagregaciónplaquetariaenvariosmodelosdeestu-

dio in vitro e in vivo.

Tomadode:KeinanD,LeighN,NelsonJ,DeOleoL,

BakerO.UnderstandingResolvinSignalingPathways

toImproveOralHealth.IntJMolSci.2013;14:5501-

5518

RESOLVINAS, DESÓRDENES SISTÉMICOS Y TRATAMIENTO DEL DO

INFLAMATORIO

reporta.endo

Asimismo,envistadequepromuevenlareparacióntisular,

sepodríapensarensuaplicaciónparaacelerarlacicatriza-

cióndeheridasquirúrgicas(7).Porotrolado,enrazóndelas

potentespropiedadesantiinflamatoriasyanalgésicasque

evidencianlasresolvinasenlaliteratura,sepodríainferirque

unaadecuadaexpresiónespaciotemporaldelasmismasen

elcontextodelprocesoinflamatoriopulpar,podríaresultar

en su eventual participación en un cuadro de pulpitis no

dolorosa.

RESOLVINAS, VÍAS DE SEÑALIZACIÓN: MECANISMOS

ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS

AunquelosSPM’stienenunrolcrucialenlaresolucióndela

inflamación,lasvíasymoléculasinvolucradasensuproduc-

ciónyseñalizaciónnohansidodilucidadascompletamente

(12),noobstantesehanrealizadograndesavanceseneste

sentido, pero por problemas de espacio y edición no se

puedeprofundizarestosaspectosfundamentales,porloque

se sugiere al lector la revisión de literatura en este sentido

(1,2,6,18,19,20,21).

Demanerabreve,losefectosantiinflamatoriosseproducen

porinteracciónselectivadelasresolvinasconsusreceptores

ubicados en las células inmunes, de los que destacan los

receptores unidos a proteína G, lo cual va a desencadenar

cascadasdeseñalizacióncelularconducentesa:uncesegra-

dualdelainfiltraciónleucocitaria,disminucióndeledemay

permeabilidadvascularsobretodoporinduccióndeapopto-

sisdelosPMN,bloqueodesíntesisdecitocinasproinflama-

toriasyquimiocinas,remociónderestoscelularesderivados

delaapoptosisdePMN(procesoconocidocomoeferocitosis)

porpartedelosmacrófagos,eliminaciónderestosnecróticos

yproductosbacterianos,entreotrosefectos(1,2,4,22,23).

Porotrolado,lasresolvinasinducensupresióndelaproduc-

ción de IL-6,TNF-

, IL-1

(6,9,16) , inhibición de moléculas

de adhesión en el endotelio vascular (13), reducción de

activacióndelNF-

κβ

,elcualesunfactordetranscripciónque

actúacomounpotenteinductordecitocinasproinflamatorias

(24). Es importante anotar que las resolvinas, al igual que

otros SPM’s estimulan la resolución de la inflamación sin

inducir inmunosupresión (2,22).

Encuantoalefectoanalgésicodelasresolvinas,enmodelos

animalesdeartritissehademostradoquesupotenteefecto

antihiperalgésicoobedecealasupresióndeTNF-

y IL-1

cuyaexpresiónaumentadasehaimplicadoconcuadrosde

dolorinflamatorioy,tambiénobedeceríaainhibicióndelNF-

κβ

(6). Porotrolado,enmodelosdeexperimentaciónseha

demostradoquedisminuyeneldoloralinhibiralgunostipos

decanalesTRP(ReceptoresdePotencialTransitorio),como

TRPA1,TRPV1,TRPV3,TRPV4(6,16,19,25);estosreceptores

como grupo ejercen un rol fundamental en la percepción

deldolor,puesestánexpresadosenlasneuronassensoriales

periféricas,dondeseencargandelprocesodetransducción,

estoes,convertirlosestímulosexternosnocivosensensacio-

nes dolorosas (26).

Alposeerpotentespropiedadesanalgésicasyantiinflamatorias,asícomodebidoasuperfildeseguridad,

lasresolvinasseconstituyenenagentesterapéuticosmuyidóneosparatratarpatologíasquecursancon

cuadrosdedolorinflamatorio,comoocurreconalgunosdesórdenessistémicosyvariasafeccionesdela

cavidad bucal (1,3,6,8,16,18,27) o incluso desórdenes temporomandibulares (7).

Porotrolado,tambiénsehacitadosuspropiedadesantiinfecciosas,puestoqueenmodelosanimales

deperiodontitis,elempleodeRvE1provocaunadisminucióndelacargabacteriana,efectoquepodría

obedeceraunainduccióndeliberacióndepéptidosantimicrobianosendógenoscomodefensinasyBPI

(proteína bactericida que aumenta la permeabilidad) (2).

Tambiénpodríanservirparaelmanejodeldolorpostoperatorio(6)parapromoverlacicatrizacióntisular

luegodeunaintervenciónquirúrgicaenboca,comounacirugíaperiapical,oenalgúnotroórganodel

cuerpo;asimismo,seríanunaopciónterapéuticaválidaenlabioingenieríadetejidosdelcomplejodenti-

nopulparotécnicasderegeneraciónpulpar,dadassuscaracterísticas ypropiedadesevidenciadas.

AtravésdevariosmodelosdeestudioenanimalesyalgunosestudiosclínicosenhumanosdefaseII,se

desprendequesibienelusoclínicodelasresolvinasespromisorio,hayalgunosinconvenientesporsu-

perarcomoporejemplosuvidacorta,pocaestabilidadydegradaciónporperoxidaciónlipídica,asícomo

unabiodisponibilidadinconsistentealseradministradasporvíaoralotópica(2,14).Enestesentido,la

nanotecnologíahageneradomuchointerés,yaquepermitiríaobteneraltosnivelesdebiodisponibilidad

y mejoraría la estabilidad y eficacia de las resolvinas (7,14)

Finalmente,quedantodavíaporevidenciarpotencialesusosterapéuticosporpartedelasresolvinasy

otrosSPM’s,asícomolosdiversosmecanismoscelularesymolecularesimplicadosensugénesisymeca-

nismo de acción analgésica y antiinflamatoria, tanto a nivel bucal como sistémico.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

reporta.endo

1.Keinan D, Leigh NJ, Nelson JW, De Oleo L, Baker OJ.

UnderstandingResolvinSignalingPathwaystoImprove

Oral Health. Int J Mol Sci. 2013;14(3):5501-18.

2.FredmanG,SerhanC.Specializedpro-resolvingmedia-

tors:wiringthecircuitryofeffectorimmuneandtissue

homeostasis. Endod Topics.2012;24:39-58.

3.SommerC,BirklainF.Resolvinsandinflammatorypain.

F1000 Med Rep. 2011;3:19.

4.Freire MO,Van DykeTE. Natural resolution of inflam-

mation. Periodontol 2000. 2013;63(1):149-64.

5.SehranC,ChiangN.Resolutionphaselipidmediatorsof

inflammation:agonistsofresolution.CurrOpinPharma-

col.2013;13: 632-40.

6.Xu Z, Ji R. Resolvins are potent analgesics for arthritic

pain. Br J Pharmacol. 2011;164(2):274-7.

7.Norling LV1, Spite M, Yang R, Flower RJ, Perretti M,

Serhan CN. Cutting edge: Humanized nano-prore-

solving medicines mimic inflammation-resolution

and enhance wound healing. J Immunol. 2011 May

15;186(10):5543-7.

8.VanDykeTE.Proresolvinglipidmediators:potentialfor

preventionandtreatmentofperiodontitis.JClinPerio-

dontol 2011; 38 (Suppl. 11): 119–125.

9.DasUN.Lipoxins,resolvins,andprotectinsinthepre-

ventionandtreatmentofdiabeticmacularedemaand

retinopathy.Nutrition. 2013;29(1):1-7.

10. TangY, Zhang MJ, Hellmann J, Kosuri M, Bhatnagar

A, Spite M. Pro resolution therapy for the treatment

of delayed healing of diabetic wounds. Diabetes.

2013;62(2):618-27.

11. GiudettiAM,CagnazzoR.Beneficialeffectsofn-3PUFA

onchronicairwayinflammatorydiseases.Prostaglandins

Other Lipid Mediat. 2012;99(3-4):57-67.

12. KoltsidaO,KaramnovS,PyrillouK,VickeryT,Chairakaki

AD,TamvakopoulosC,SiderasP,SerhanCN,Andreakos

E.Toll-like receptor 7 stimulates production of spe-

cializedpro-resolvinglipidmediatorsandpromotes

resolution of airway inflammation. EMBO Mol Med.

2013;5(5):762-75.

13. BohrS,PatelSJ,SarinD,IrimiaD,YarmushML,Berthiau-

meF.ResolvinD2preventssecondarythrombosisand

necrosisinamouseburnwoundmodel.WoundRepair

Regen. 2013;21(1):35-43.

14. Rahman M, Beg S, Ahmad MZ, Kazmi I, Ahmed A,

RahmanZ,AhmadFJ,AkhterS.Omega-3fattyacidsas

pharmacotherapeuticsinpsoriasis:currentstatusand

scope of nanomedicine in its effective delivery. Curr

Drug Targets. 2013;14(6):708-22.

15. Yoo S, Lim JY, Hwang SW. Resolvins: Endogenous-

ly-GeneratedPotentPainkillingSubstancesandtheir

Therapeutic Perspectives. Curr Neuropharmacol.

2013;11(6):664-76.

BIBLIOGRAFÍA

16. Xu ZZ, Zhang L, Liu T, Park JY, Berta T,Yang R, Serhan

CN, Ji RR. Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflam-

matorypainviacentralandperipheralactions.NatMed.

2010;16(5):592-7.

17. MustafaM,ZarroughA,BolstadAI,LygreH,MustafaK,

HasturkH,SerhanC,KantarciA,VanDykeTE.Resolvin

D1 protects periodontal ligament. Am J Physiol Cell

Physiol. 2013;305(6):C673-9.

18. Ji R, Xu Z, Strichartz G, Serhan C. Emerging roles of

resolvins in the resolution of inflammation and pain.

Trends Neurosci. 2011;34(11):599-609.

19. RecchiutiA,KrishnamoorthyS,FredmanG,ChiangN,

Serhan CN. MicroRNAs in resolution of acute inflam-

mation: identification of novel resolvin D1-miRNA

circuits. FASEB J. 2011;25(2):544-60.

20. Recchiuti A. Resolvin D1 and its GPCRs in resolution

circuits of inflammation. Prostaglandins Other Lipid

Mediat. 2013;107:64-76.

21. KrishnamoorthyS,RecchiutiA,ChiangN,FredmanG,

SerhanCN.ResolvinD1receptorstereoselectivityand

regulationofinflammationandproresolvingmicroRNAs.

Am J Pathol. 2012;180(5):2018-27.

22. ChiangN,FredmanG,BäckhedF,OhSF,VickeryT,Sch-

midtBA,SerhanCN.Infectionregulatespro-resolving

mediatorsthatlowerantibioticrequirements.Nature.

2012 25;484(7395):524-8

23. Lee HN, SurhYJ. Resolvin D1-mediated NOX2 inacti-

vationrescuesmacrophagesundertakingefferocytosis

from oxidative stress-induced apoptosis. Biochem

Pharmacol. 2013;86(6):759-69.

24. SiriwardhanaN,KalupahanaNS,Moustaid-MoussaN.

Healthbenefitsofn-3polyunsaturatedfattyacids:eico-

sapentaenoicacidanddocosahexaenoicacid.AdvFood

Nutr Res. 2012;65:211-22.

25. BangS,YooS,YangTJ,ChoH,HwangSW.17(R)-resolvin

D1specificallyinhibitstransientreceptorpotentialion

channelvanilloid3leadingtoperipheralantinocicep-

tion. Br J Pharmacol. 2012;165(3):683-92.

26. Sisignano M, Bennett DL, Geisslinger G, Scholich K.

TRP-channels as key integrators of lipid pathways in

nociceptiveneurons.ProgLipidRes.2014;53:93-107.

27. Lee HN, SurhYJ.Therapeutic potential of resolvins in

thepreventionandtreatmentofinflammatorydisorders.

Biochem Pharmacol. 2012;84(10):1340-50.